陈昌福：如何科学选用渔用药物？

2023-12-11 22:45| 发布者: 科学养鱼| 查看: | 评论: 0

药物敏感试验是水生动物执业兽医师进行渔用药物合理应用的重要参考指标之一，对于其正确理解，不能单纯依据报告上敏感、耐药或中介的字眼，还应结合患病水生动物机体因素、药物的药动学和药效学特点、致病菌耐药机制、给药途径对药物流失程度的影响等因素，综合分析后方可做出正确的判断。

水生动物执业兽医师在应用药物敏感试验结果指导渔用药物选择时，常出现不熟悉渔用药物的抗菌谱等药学特性、不了解致病菌的天然耐药性、不考虑给药途径对药物流失程度影响等情况。为此，这里进行药物敏感试验结果与抗菌药物选择的关联性分析，期望能更好地运用药物敏感试验结果指导渔用药物的合理选择，为水生动物执业兽医师合理使用渔用药物做一些尝试。

一、正确理解药物敏感试验结果与临床药效差异现象

用药物治疗水产养殖动物疾病时，以细菌药敏实验结果为依据进行渔用药物选择，一般能取得较为满意的临床疗效。但是，有时候也会出现药物敏感试验结果与实际用药疗效出入较大、即使采用了敏感药物也治疗无效的情况。遇到这样的情况，水生动物执业兽医师应该正确理解药物敏感试验结果与实际用药效果存在正常的差异性，找出用药失败的原因，更好地制定治疗方案。

药物敏感试验结果与实际用药效果存在差异的原因主要有以下几方面：

1.环境因素
离体药敏试验和体内药物疗效确实有差异，主要是因为水产养殖动物的体内、外环境不同，敏感菌可能在其机体内环境的刺激及诱导下，转化为耐药菌，导致渔用药物的抑、杀菌作用失效，而离体环境并不具备上述条件。因此，致病菌在机体内、外环境中可能表现出对药物敏感性的偏差。

2.患病水产养殖动物机体因素
患病水产养殖动物机体因素可能影响渔用药物的效能发挥，如养殖鱼类在受到爱德华菌感染时，肾脏会受到致病菌严重伤害。而肾脏是鱼类的重要免疫器官，在没有免疫系统参与的情况下，渔用药物抗菌效果会比较差，因为由抗菌药物抑制或者杀死的致病菌不能被鱼体免疫系统及时清除时，被抑制或者杀死的致病菌内毒素也有可能继续造成对鱼体的伤害，可能间接地导致药物治疗的失败。

3.致病菌因素
致病菌耐药性的迅速增强，多重耐药致病菌引起的难治性感染已构成水产养殖动物高死亡率的重要因素。原因是致病菌的天然耐药谱是相对稳定的，而获得性耐药谱是多变的，按传统的经验治疗疾病时就可能失败。

4.药物因素
用药不当是导致药敏疗效差异的最主要因素，主要包括以下几方面：
(1)药物的用法用量不当：药物的用法用量不当是影响药物治疗效果的重要因素之一。对于时间依赖性抗菌药物，如果采取一日剂量一次给药，就有可能导致药效持续时间不够，应该根据实际需要增加给药次数；对于浓度依赖性抗菌药物，如果选择少量多次给药，则可能导致药物浓度不足，应该采用大剂量一次性给药的方法。
(2)错误选择在靶位器官中血药浓度低的药物：当药物进入水产养殖动物体内后，在机体内各器官和组织中的分布浓度是有所不同的。如果不了解药物的药代动力学特点，错误选择在靶位器官中血药浓度过低的药物，可能会使药物疗效事倍功半。
(3)没有注意联合用药中的配伍禁忌：同时将几种药物联合用药来治疗水生动物的疾病时，如果联合用药选择不当也可能影响到药物的治疗效果。

5.样本因素
目前，普通的水产养殖用微生物实验室进行致病菌培养仅限于对需氧非苛养菌的检测，而对于厌氧菌、L型细菌以及一些对氧或营养有特殊要求的致病菌，都是难以培养出来的。因此，如果导致水生动物的致病菌并非需氧非苛养菌而是苛养菌的话，就容易发生对致病菌的判断错误，导致药物敏感性测定结果与药物治疗效果无关的情况发生。

二、正确运用药物敏感试验结果指导药物选择

正确运用药物敏感试验结果指导药物选择，应考虑以下几方面的内容。

1.根据样本组织特点合理制定给药方案
首先，水生动物执业兽医师在根据离体药物敏感性测定结果选择药物时，应考虑选择在患病水生动物病灶中血药浓度靶向分布较高的抗菌药物。如果是针对肠炎等肠道内致病菌完成药物敏感试验结果，就应该选择难以被组织吸收的药物，避免因为药物吸收进组织后对脏器导致药物伤害；而如果是从肝、脾、肾或者鳃上分离致病菌完成的药物敏感试验，就应该选择容易被吸收的药物，使血药浓度在靶器官中容易达到较高的浓度。

2.根据病原菌特点合理选择抗菌药物
部分病原菌对某些抗菌药物存在天然耐药情况，如柱状黄杆菌对硫酸新霉素具有天然耐药；鲍曼不动杆菌对第一代头孢菌素天然耐药。因此，水生动物执业兽医师应根据病原菌特点合理选择抗菌药物，如果水生动物的烂鳃病为柱状黄杆菌感染，即使离体药物敏感试验显示硫酸新霉素敏感，仍应避免选择硫酸新霉素。另外，部分病原菌如嗜水气单胞菌作为淡水鱼类细菌性败血症的重要病原菌，导致的死亡率也很高，其中多重耐药泛耐药株对目前我国允许使用的抗菌药物均耐药。因此，在可能的情况下应考虑选择联合用药。

3.根据药物药动学、药效学特点合理选择药物
如水生动物执业兽医师在考虑抗菌药物给药方案时，还应该参考一些必要的规则，如美国临床实验室标准化委员会(CLSI)拟定的药敏标准，是根据不同药物进入机体后，血液中最高药物浓度与该药物体外最低抑菌浓度(MIC)之间的关系所制定的。一般情况下，最高血药浓度(Cmax)高于药物对致病菌的最低抑菌浓度(MIC)4～8倍，确定为敏感(S)；Cmax/MIC＝1～2倍，确定为中介度；Cmax/MIC＜1为耐药(R)。虽然不同的药物在判断敏感等级时Cmax/MIC比值不完全与上述数字相同，但是有一个因素是一致的，即都是按血药浓度为基础制定的判定药物敏感与否的标准。
目前CLSI还没有对局部感染的药敏判断标准。由于抗菌药物进入体内后并不是一定血药浓度高于其他体液或组织浓度，如头孢哌酮在用药1～3小时胆汁中的浓度是血液浓度的100倍；环丙沙星在尿液的浓度可达200.0毫克/升是血液的50倍；左氧氟沙星在肾组织的浓度是血液浓度的2～5倍。因此，如果在上述高药物浓度部位感染时，按CLSI制定的标准判断敏感性，就不能获得体外药敏和体内疗效一致的结果。所以，在考虑给药方案时还应该充分考虑到药物在机体内的分布特性。
不同的患者感染的病原菌不同、病原菌的数量不同、药物与血浆蛋白结合率不同、药物代谢产物是否具有与原药类似的抗菌活性等，这些因素都会改变药物在机体内的抗菌活性。因为抗菌药物在体内的疗效还与药物代谢动力学(pharmacokinetics)、药物效应动力学(pharmacodynamics)PK/PD参数有关。对时间依赖性的抗菌药如β-内酰胺类的药物、大环内酯类、克林霉素、糖肽类等以T＞MIC，即在两次用药间隔的时间中应有大于50%时间的血药浓度高于MIC值，才可达到临床疗效；而氨基糖甙类和喹诺酮类属浓度依赖性抗生素，与疗效有关的参数是AUC/MIC，即曲线下面积。当药敏报告为敏感(S)，表示用常规剂量治疗可获得临床疗效；药敏报告是中介度(I)，表示加大剂量或药物浓缩部位可有疗效；药敏报告耐药(R)，表示该药无疗效。但对β-内酰胺类的药物只有当剂量达到T＞MIC、大于50.0%时临床疗效才可达到85.0%以上。
目前制定的折点和剂量的关系中某些药物并不能达到折点、剂量和疗效的统一。如头孢噻肟，CLSI的判断MIC标准是≤8、16～32、＞64，敏感等级分别为S、I和R。研究结果表明，如果按CLSI判断标准常规用药不能达到“药物浓度高于MIC的时间”(T＞MIC)大于50%的标准，而只有把判断MIC标准修改为≤1为S、2为I、4为R，剂量为1克(每8小时一次)时可达到T＞MIC大于50%的标准，才可能获得临床疗效。其他β-内酰胺类的药物如头孢唑肟、头孢曲松、氨曲南等也存在同样的问题。在近年的ECCMID(欧洲微生物和感染疾病年会)会议上有很多人呼吁CLSI改变药物判断标准的折点，有些国家建立自己国家的标准，目的就是达到折点、剂量和疗效的统一。
应了解和掌握抗菌药物的药代动力学特点或药效学特点，如恩诺沙星本身具有很强的抗肠道菌的能力，就没有必要联用其他药物。

4.应考虑环境因素对用药效果的影响
Fribourgh等(1969)认为对养殖鱼类口服给药时，要达到药物对鱼类疾病良好的治疗效果，就必须满足如下的一些基本条件。
(1)给予的药物在饲料中能均匀地分布。
(2)在饲料中含有抑制和杀灭致病菌所需要的充分药物剂量，当鱼类正常摄食饲料后能在鱼体内达到治疗疾病所需要的药物浓度。
(3)给予的药物在饲料中的稳定性良好。
(4)制备的药物饲料对鱼类具有良好的适口性。
(5)饲料中的化学成分对药物理化性能不会产生明显的影响。
(6)在药物饲料被鱼类摄食之前，其中含有的药物不会大量地从饲料中溶出。

三、建议

要做到正确运用药物敏感试验结果指导水产养殖动物疾病治疗中药物选择，主要应做到以下几点：

1.根据药物药效学、药代动力学特点，合理选择靶位器官血药浓度分布较高的药物，正确制定药物给药方案，包括药物的用法、用量、给药途径以及溶媒选择等。

2.综合考虑药物对患病水产养殖动物生理病理状态的影响，避免选择存在可能加重水产养殖动物病情不良反应的药物。

3.掌握常见病原菌的耐药机制知识，避免选择存在病原菌天然耐药或获得性耐药的抗菌药物。

4.当出现敏感药物抗致病菌失效时，应正确理解药敏药效差异现象，找出抗致病菌失效的原因，如果是不当用药因素，应调整抗菌治疗方案，包括更换药物，合理选择用法用量、给药途径、溶媒等；如果是样本因素，应重新抽样检查；如果是水产养殖动物机体因素，则应继续应用，并在饲料中适当添加免疫增强剂等，以增强水产养殖动物的免疫机能。

综上所述，广大水生动物执业兽医师应重视病原学的诊断，正确选用药物采用联合用药发挥药物的协同效应，严格控制药物应用指征，避免滥用，防止或减少耐药菌株的产生。正确理解药物敏感试验结果，合理指导药物的选择，才能达到早期目标治疗、延缓耐药菌株的发展、提高患病水产养殖动物存活率的目的。

华中农业大学水产学院陈昌福